在刘琦北伐代郡的时候，公孙瓒诬陷刘虞与袁绍谋取称帝，胁迫朝庭使者段训斩刘虞及其妻子儿女于蓟市。公孙瓒将刘虞的首级送到京师，被刘虞的旧部下尾敦在路上劫走并安葬。公孙瓒杀了刘虞之后，得到了除代郡外的整个幽州，日益骄矜，不恤百姓，记过善忘，睚眦必报。
兴平元年194年四月中旬，曹操使荀攸、程昱二人守鄄城，再次出兵征讨陶谦。连下五城，得地颇多，直抵东海郡。还兵过郯县，陶谦部将曹豹屯兵郯东，拦截曹操兵。曹操击破曹豹之兵，乃攻拔襄贲。曹兵所过之地，残杀百姓，抢夺粮草。
徐州牧陶谦向各地派出的求援，只得青州刺史刘备响应。刘备留田豫、华歆镇守青州，亲自率领张飞、藏霸、陈到等将，领兵三万南下驰援，陶谦又增拨丹阳郡兵士五千归于刘备。曹刘大军大战于东海郡。曹操兵多将广，又有戏忠为谋，自然是占据上风。可刘备手下将虽不多，却有张飞这等世之猛将，又有藏霸、孙观等泰山悍将；兵不多，却精猛；又有陶谦无条件支援粮草。所以倒也能相抗。两军在东海郡相持多日。
兴平元年194夏，陈宫说服陈留太守张邈乘进攻徐州之机，反叛曹操，迎立吕布为兖州牧。曹操与张邈本是好友，曹操从洛阳逃出，曾托庇于张邈，曹操在陈留起兵，也曾得其大力帮助，并曾一度隶属于张邈。后曹操出任兖州牧，反居张邈之上，张邈心怀不满，二人渐起疑忌。陈宫为兖州东郡人，曾在早期追随曹操，只因亲眼所见曹操误杀成皋吕伯奢一家，还自诩“宁我负人，毋人负我！”觉得曹操心狠手辣，便弃曹而去。
曹操为衮州牧后，四处征伐，讨黄巾、占颖川、攻徐州。为筹集军粮在兖州效仿刘琦实行军屯、分封田地、打压士族。引起兖州士人的强烈不满，于是陈宫说张邈反叛曹操，迎立吕布。吕布为一时名将，初平三年与司徒王允诛杀董卓后，遭李傕、郭汜等进攻，逃出长安后无人接纳，依附于河东张杨。陈宫亲往河东说服吕布南下。吕布被陈宫、张邈等人迎至濮阳，出任兖州牧。陈宫、张邈久在兖州，影响较大，加上曹操大军远在徐州，二人既反，兖州郡县纷纷响应。吕布尊崇陈宫的谋略，拜为军师。
曹操出征前，将兖州事务交付其司马荀攸处置，荀攸闻讯，急令驻守东郡的大将夏侯惇回军固守州治鄄城，又使寿张令程昱出镇范、东阿二县，拒城坚守，等待曹操回军。曹操在徐州听说兖州生变，又与刘备相持不下，二人阵前和解，卖刘备个面子，只占了彭城国及东海郡西部的阴平、合乡等县，火速撤兵回救兖州。
兖州全州除治所鄄城与和范、东阿二县外，皆反叛响应吕布，形势十分紧张。曹操恐进退失据，急速赶回兖州。途中听说吕布未能攻下兖州州治鄄城，正驻军于濮阳，大为高兴，说吕布得兖州之地，不能拒守东平，切断元父、泰山之路，拒险截击我军，却屯于濮阳，他不会有太大作为了。
曹军接连收复兖州失地，先下定陶，继克钜野，杀死吕布部将李封、薛兰。
八月，曹操遂挥师进军濮阳，陈兵于野。吕布出兵迎战，曹军不利，退兵三十。曹操与众谋士商议，趁吕布得胜易娇，夜袭濮阳西塞，谁知陈宫早有所料，建议吕布设防。曹军屡次被围截，幸有乐进、许褚拼命冲杀，才得以突围。
随后陈宫又出奇谋，令濮阳城中巨户田氏行反间计，以诈降作内应，引曹操如城。曹操果中其计，率兵杀入城来，未至郡府，只听炮声一响，金鼓齐鸣，四方火起，喊杀声如番江倒海。曹操知中计，直奔北门而走，却被截杀，又往南门而逃，仍被拦阻。复转向北门，误入吕军之中，吕布跃马杀来，戟指曹操问“曹操何在？”曹指着前方说“骑黄马者便是曹操。”吕布鞭马追赶，曹操拨转马头，望东门奔去。这时东门城楼大火燃起，幸亏有许褚来救，曹操冒着烈火浓烟冲出东门，左臂被大火烧伤。
曹操败回营中，将计就计，诈称曹操被烧伤身亡，全军挂孝发丧，埋伏军营四周，引吕布来战。吕布果然率军杀来，被伏军团团围住，折损很多兵马，吕布死战得脱，逃回濮阳城中。
曹操初战败于吕布，连忙赶制攻城器具，反复进攻濮阳，达百余日之久，终不能克。
秋，蝗虫忽起，食尽禾谷，各地粮价疯涨，东郡斗米五十贯。吕布、曹操军粮均不继，暂时休战，各自引兵退去，曹操还于鄄城，吕布屯于山阳。
时冀州收袁绍见曹操新失兖州，军无所食，遣使劝说曹操归附，使其成为袁绍部属。程昱劝谏“我认为将军您只是一时临事而惧，否则又怎会如此不深思熟虑？袁绍据有燕、赵之地，怀并吞天下之心，可是其智不能济其事。将军自以为能在他底下做事吗？将军您有龙虎之威，可以做韩信、彭越他们这样臣服于他人的事吗？如今兖州虽残，尚有三城可守。能战之士，不下数万。以将军的神武，加上我和公达、志才等人的协助，并收拢各城池士兵而加以运用，那么霸王之业可以成就了。希望将军能慎重考虑一下！”曹操听从程昱之议，断然拒绝袁绍招揽。
战火纷飞的中原地区，处处横尸荒野。蝗灾四起，瘟疫横行。
蝗灾导致兖州粮食颗粒无收，因此曹操的军队面临一个最大的问题就是缺乏粮食。曹操没办法只能向袁绍求助，但是袁绍却开出了一个非常苛刻的条件，就是让曹操将自己的家属送到袁绍那里作为人质。程昱听说这件事之后，立马就来求见曹操，并且极力劝阻曹操不要答应袁绍的条件，并说眼前的困难大家齐心协力一定能克服。然后程昱便利用自己在当地的人脉为曹操筹集粮食，甚至不惜用人肉做成肉干来充当军粮，因此就有了程昱吃人一说。
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